Ove son or le meraviglie tue O regno di Sicilia? Ove son quelle Chiare memorie, onde potevi altrui Mostrar per segni le grandezze antiche? (Dal Fazello - Storia di Sicilia, deca I,lib. VI,cap.I)

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Il primo statuto della "Fondazione scolastica Mandralisca" fu approvato nel 1926, successivamente ad un breve periodo di gestione da parte di un commissario straordinario di nomina governativa, al posto della "deputazione" collegiale (1925-1926). Alla fondazione afferivano, oltre al liceo classico, "la biblioteca, la pinacoteca, il museo e il monetario".
Poco dopo (1927) la gestione passò nuovamente ad un commissario straordinario e solo per brevi periodi tornò alla regolare amministrazione, fino al 1943. La fondazione ebbe un secondo statuto nel 1928 e un terzo, tuttora vigente, nel 1940. Nel periodo tra le due guerre mondiali si ebbero, inoltre, mutamenti del patrimonio posseduto: a causa delle trasformazioni sociali ed economiche furono vendute alcune delle terre, ormai poco redditizie.
Già nel 1916 fu apposto il vincolo di importante interesse artistico e storico del dipinto attribuito ad Antonello da Messina e di importante interesse archeologico del "cratere a campana di stile campano che, sulla faccia principale reca la rappresentazione di un vecchio venditore di tonno".
Un primo ordinamento delle collezioni museali si ebbe con il commissario governativo straordinario Fedele Bersanetti, che affidò tra il 1925 e il 1926 a Columba la sistemazione del "monetario", in seguito alla quale la raccolta (2526 monete) poté essere esposta al pubblico in apposite vetrine.
Nel 1933 la Fondazione prese in carico i dipinti della pinacoteca comunale, allora in cattivo stato di conservazione. Vennero acquistate importanti opere per la biblioteca, tra cui un portolano del 1643. Fu inoltre destinato al museo un mosaico di epoca romana rinvenuto allora in uno scavo cittadino.
Nel 1939 fu acquistata la casa confinante all'originaria casa del barone Mandralisca, che permisero di ampliare i locali a disposizione, al momento utilizzati ancora dal liceo pubblico. Per il timore dei bombardamenti tra il 1942 e il 1944 le opere vennero chiuse in casse e trasferite in apposito rifugio antiaereo.
Nel 1966 il museo fu visitato da Guido Piovene, che ne diede una breve descrizione. Nello stesso anno si ebbe finalmente l'auspicato trasferimento del liceo in un nuovo edificio costruito dal comune. Parallelamente la trasformazione della cittadina di Cefalù in un rinomato centro turistico, richiedeva trasformazioni nella gestione del museo, con orari di apertura più ampli e nuovi servizi. Una serie di tentativi di furto nel 1969 determinò invece una temporanea chiusura del museo, ancora privo di sufficienti impianti di sicurezza, mentre le opere di maggior pregio vennero conservate nella cassaforte di una banca. Si parlò di un possibile trasferimento del museo nei locali dell'"Osterio Magno", proprio in quegli anni acquistato dalla Regione. Fu anche ventilata l'ipotesi del trasferimento delle opere più importanti nei musei di Palermo.
Nel 1976 la fondazione, a rischio di fallimento, fu salvata da una sottoscrizione popolare. Mediante il personale contributo del presidente della fondazione fu riordinata la collezione malacologica, esposta nello stesso anno in una mostra, a cura di Sergio Angeletti, che comprendeva circa 2000 esemplari.
Nel frattempo un romanzo di Vincenzo Consolo (Il sorriso dell'ignoto marinaio), che narrava la storia dell'interesse del barone per il quadro di Antonello da Messina, contribuì a far conoscere il museo e si ebbero interventi a favore della salvaguardia dell'istituzione anche sulla stampa nazionale.
Furono man mano comunque acquisite le opere che venivano rinvenute in occasione di lavori edilizi, frequenti per la rapida espansione della città: nel 1977 furono esposti nel Museo due sarcofagi di epoca ellenistica. Nel 1981 la Regione stanziò un contributo straordinario sia per il risanamento dell'edificio, sia per il risanamento finanziario della Fondazione. I lavori di risanamento (progetto di Pasquale Culotta), allora iniziati, proseguirono solo nel 1991 con un finanziamento della Comunità Europea. Nell'estate del 1997, è stato inaugurato dopo il restauro il "Magazzino dell'olio della famiglia Mandralisca", un locale al piano terra, precedentemente utilizzato come magazzino dell'olio e conservante una serie di grandi giare seminterrate.
Nello stesso anno Federico Zeri in una trasmissione televisiva ripercorreva le sale del museo e gli oggetti esposti, spiegandone l'importanza. Contemporaneamente il museo si è aperto alla collaborazione con altre istituzioni culturali e alcune opere sono state prestate in occasione di mostre. Un importante rapporto di collaborazione e scambi si è, inoltre, aperto con la fondazione Querini Stampalia di Venezia, istituzione con simile origine ottocentesca da lascito testamentario.
Nei locali della Fondazione si svolgono diverse attività culturali (presentazioni di libri, dibattiti, conferenze di storia locale). D'estate ha luogo una manifestazione sulla via antistante, con l'esposizione di quadri contemporanei.
Attualmente la Fondazione, a partire dal 1993 finanziata annualmente dalla Regione, è governata da un consiglio di amministrazione nominato dal sindaco di Cefalù e dall'assessore regionale.