Ove son or le meraviglie tue O regno di Sicilia? Ove son quelle Chiare memorie, onde potevi altrui Mostrar per segni le grandezze antiche? (Dal Fazello - Storia di Sicilia, deca I,lib. VI,cap.I)

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Entrando dal portale principale si accede alla navata centrale. La parete interna della Basilica, adiacente al portale d’ingresso della navata centrale, contiene delle iscrizioni relative alla storia della chiesa, come la sua consacrazione e la sua elevazione a Basilica. Sul portale è situata una torre in stucco al di sopra della quale sta la Madonna con due santi, mentre in basso sono collocati due mausolei in marmo, di cui uno contiene le spoglie di Mario Pancari Leni, scolpito nel 1875 da Benedetto Delisi, l’altro le spoglie di Federico Ricca, scolpito da Benedetto Civiletti nel 1877.
Alzando gli occhi si possono ammirare la sontuosa ninfa centrale e tutti i lampadari laterali fatti da G.Vitrano da Palermo nel 1850.
Nella parete interna del prospetto, sul portale è situata una torre in stucco al di sopra della quale sta la Madonna con due santi.
Avanzando per la navata si ammira sulla terz'ultima colonna di sinistra il pulpito, seguito sulle ultime due colonne dall'organo. Il pulpito è di forma ottagonale e poggia su un'aquila, aggiunta nel 1882. L'opera lignea è artisticamente decorata da raggiere, statue, e simboli quali: l'agnello, la colomba e composizioni di fiori e di uva. L'opera è attribuita all'artista locale Carmelo D'Asta.
Sulla sinistra della navata maggiore, nell'ultimo intervallo tra le colonne, si trova il pregevole organo della Chiesa Madre, costruito intorno al 1748 dal sacerdote Donato Del Piano. La cantoria, sorretta da quattro colonnine lisce, con capitelli corinzi, ha un parapetto movimentato. Vi si accede tramite una stretta scala in ferro. Il prospetto è a tre arcate in cui si dispongono le quarantacinque canne, diciannove per ogni arcata laterale e sette in quella centrale. Nella parte alta vi è uno stemma coronato con intagliata al centro una torre. Tutta la costruzione in legno è minuziosamente decorata da volute dorate e ornamenti floreali. Sul retro della cassa di risonanza è disegnata un'aquila coronata con uno scudo al petto e con al centro una torre, che tra gli artigli trattiene una fascia.
Lo strumento liturgico fu nuovamente dorato assieme al pulpito nel 1882 da Giovanni Tomasi di Palazzolo Acreide e in seguito restaurato nel 1888 e nel 1974.
Sull'intersezione fra il transetto e la navata maggiore si erge la cupola di forma leggermente ovale, essendo il transetto di larghezza inferiore alla navata Maggiore.
Essa fu costruita nel 1854 su progetto dell'architetto Giuseppe Di Bartolo Morselli di Gela. Nell'alto tamburo si aprono otto finestre che all'esterno si alternano a sedici colonne binate con capitelli corinzi.
Nei pennacchi il pittore locale Giuseppe Mazzone dipinse a fresco nel 1873 i quattro evangelisti con i loro rispettivi simboli: S.Matteo (l'agnello), S.Giovanni (l'Aquila), S.Luca (il vitello) e S.Marco (il leone), dei quali gli ultimi due sono ancora gli originali. Altre sue opere si possono ammirare in altre città: Acate, Catania, Ragusa, Palermo, Firenze, Monza, Roma, Londra, Napoli, Siracusa, Messina, Noto ...
Il presbiterio con l'altare maggiore, rialzato rispetto al piano della Chiesa, ha una balaustra in marmo policromo. In fondo all'abside si innalza un monumentale altare, in marmo rosso Sant'Agata, del 1700. In alto ai lati vi sono due bei putti che reggono un candelabro ciascuno. Al centro, sopra il tabernacolo, si trova il piccolo dipinto della "Madonna col bambino", di autore ignoto un capolavoro pittorico dalla linea classicheggiante, forse proveniente dalla Basilica di Santa Maria Maggiore in Roma in occasione dell’elevazione della Chiesa a Basilica.
In alto, sopra l'altare, si trova la nicchia, variamente decorata, che custodisce la statua di San Giovanni Battista, solitamente chiusa da un quadro raffigurante il Santo. La bellissima statua in legno che viene portata in processione durante la festa del Santo, fu ordinata dal parroco del tempo don Matteo Ventura, intorno al 1828. Essa raffigura il Battista con la pelle abbronzata dal sole per i lunghi anni trascorsi nel deserto in attesa del Messia. Ha i fianchi coperti dalla pelle di cammello, tiene in mano un bastone d'oro (donato dal barone Ciani nel 1777, perché fosse portato solo durante la processione) e un agnello appoggiato tra il braccio e la mano sinistra.
Nella volta è rappresentata una serie di momenti della vita del Battista: “Il Santo davanti ad Erode", un'altra “Decollazione del Battista" e, del Mazzone, “L'ultima Cena”.
Il pavimento , intarsiato da marmi policromi, raffigura due particolari episodi che si riferiscono alla coltivazione della vite dell'ex feudo di Dirillo: il disegno di destra, rappresenta un vaso con grappoli d'uva secchi, perché colpiti dal "morbo nero" del 1798; quello di sinistra un altro vaso con viti e grappoli d'uva miracolosamente rigogliosi con la data del 1801 per ricordare la ripresa della coltivazione dei vigneti a Dirillo. Tra i due vasi, un'aquila con l'agnello di Dio al petto.
Il presbiterio fu pavimentato su incarico e a spese dei proprietari del feudo per riconoscenza verso il precursore di Cristo, per grazia ricevuta.
Il coro è arredato su ogni lato da otto scanni alti con leggio e sette anteriori bassi in legno, opera di Emanuele Poidomani del 1890.
Nel pavimento si trova l'ingresso alla cripta riservata alla sepoltura dei parroci della Basilica.

Alla sinistra dell’Altare Maggiore insiste la Cappella del SS. Crocifisso, all’interno della quale esistevano due interessantissime tele pittoriche: a sinistra l’Immacolata di Giuseppe Mazzone, realizzata nel 1869 (oggi al Museo d’Arte Sacra Mons. Federico La China, via Cavour 51): è una tela risolta nell’equilibrio delle forme e dello spazio, in cui la Madonna, consapevole del disegno divino, vive assieme alle altre piccole creature nella grazia di Dio e, dal punto di vista pittorico, nell’eleganza compositiva e nel sapiente rapporto luce-spazio-colore; a destra il Compianto del Cristo morto (oggi al Museo d’Arte Sacra): è un’opera del Settecento da attribuire al pittore Antonio Mercurio che, con grande creatività, dipinge e replica in maniera speculare, un quadro del Van Dyck della stessa tematica.
Una similare opera si trova nella chiesa di Sant’Antonio a Buccheri, un’altra nella chiesa di San Giuseppe a Enna, firmata dall’artista.Nella parete di fondo vi è la tela della Deposizione del Cristo morto del 1725, di Antonio Scalogna (attribuzione), il quale richiama e replica, in maniera speculare, con grande maestria cromatica e luministica, la Deposizione, realizzata nel 1541-45 dal pittore Daniele da Volterra e collocata nella chiesa di Santa Trinità dei Monti a Roma. Dei sei medaglioni che arricchivano la volta, delimitati da stucchi e affrescati nel Settecento da artisti della bottega di Vito D’Anna, ne rimane soltanto uno: l’affresco dell’Ascensione.

A destra dell’Altare Maggiore troviamo la Cappella del Sacro Cuore di Gesù, vi è un altare con la relativa statua eseguita nel 1878, in maniera ottimale, da Vincenzo Genovese, mentre sulla parete laterale sinistra vi è il dipinto della Decollazione del Battista, da attribuire a Mariano Gusmano di Licodia Eubea.
La tela presenta evidenti agganci con alcune opere del Minniti, ma soprattutto con la Flagellazione di Cristo, (Museo Lucifero di Milazzo) in cui si può constatare che la luce è la stessa, coinvolgente, violenta e costruttiva, che staglia il corpo del Cristo flagellato, come in quella di San Giovanni decollato, posti ambedue in una medesima angolazione prospettica, con le mani legate dietro la schiena, i cui colori, in un forte contrasto chiaroscurale dai toni bruni, stagliano la figura del Santo e rendono significante il tema del martirio e della morte delle due opere messe a confronto. Sotto il quadro vi è una lastra marmorea impreziosita da una decorazione in legno e argento, disegnata dall’arch. Giuseppe Areddia e realizzata dal marmista Vaccaro di Comiso; essa nasconde e contiene parte delle spoglie della fondatrice Vittoria Colonna trasportate, nel 1990, nella Basilica dalla chiesa di San Francesco di Medina de Rioseco, città spagnola. Sulla parete destra vi era posta la tela del Transito di Maria del 1874 (oggi al Museo d’Arte Sacra), del pittore Giuseppe Mazzone, opera di particolare impostazione spaziale e di alta sapienza cromatica.
Altre tele pittoriche collocate in sacrestia e nella biblioteca completano la Chiesa Madre di Vittoria.